昨天美国生物技术公司Bluebird Bio公布了两例镰刀状细胞贫血病人使用其基因疗法药物LengiGlobin的进展。在这个叫做HGB-206的研究中一位病人使用LengiGlobin只有3%的血红细胞含有基因修改过的糖化血红蛋白，另一个病人含有12%。总共抗镰刀状细胞分别为13%和15%，而一般认为需要达到30%才能算是治愈。这两位病人和第一位使用LengiGlobin法国病人的49%抗镰刀状细胞相去甚远。Bluebird Bio股票今天下滑近40%到约55美元，和巅峰时的近200美元不可同日而语。
基因疗法和细胞疗法是最近一两年生物制药的宠儿，尤其是CAR-T吸引了大量风险投资和大药厂的支持。Bluebird Bio一开始有赛尔基因的支持，但后来因为蓝鸟过于关注贫血而对赛尔基因关心的CAR-T投入不足，赛尔基因转向CAR-T为主业的JUNO。事实上JUNO的创始人Sadelain是比蓝鸟创始人Leboulch更早使用血红蛋白转移基因（globin transgene）这个技术的科学家，并第一个在动物模型验证概念。但是蓝鸟是第一个把这个技术推向临床的公司。
镰刀状细胞贫血和蓝鸟关注的另一类贫血地中海贫血是罕见遗传疾病，现在主要靠骨髓移植。但只有不到25%的患者能找到匹配骨髓，通常是兄弟姐妹，否则得不断输血。最近蓝鸟用于地中海贫血的基因药物BB305也点令投资者失望。虽然基本治愈了有部分糖化血红蛋白功能的三位患者，但糖化血红蛋白功能完全丧失的三位患者使用BB305六个月后还无法完全摆脱输血。这两个不利消息令投资者对这个技术的坚固性产生怀疑，当然也有部分专家认为今天市场反应有点过激。
传统药物在蛋白水平调节细胞功能。即使经过100年左右的高强度研发，我们对很多药物的精确机理仍然是一头雾水，连乙酰氨基苯酚这样被广泛使用多年的药物我们也不知到底是怎么起的作用。药物研发的逻辑框架很清楚，但绝大多数项目失败，剩下寥寥无几的成功药物到底是证实还是证伪了现在的研发思路还真不好说。基因疗法、RNA技术在蛋白合成或基因水平调控细胞功能。这些技术虽然早在80年代末就开始，但直到最近才有真正突破，尤其是CAR-T的进展令人振奋。但是如果蛋白抑制剂、受体拮抗剂、激动剂的百年历史可以作为对照，DNA、RNA、细胞疗法还应该有很多的经验教训在等待制药工业。
但是这些新技术为蛋白抑制剂无法解决的疾病提供了新的可能，所以希望投资者不要因为暂时的挫折放弃这些几乎可以肯定有一天会成为半壁江山的药物。CAR-T在白血病的临床试验结果几乎和魔术无法区分，应该足以说明这些技术前途无量。CRISPR-Cas9也会令基因和细胞疗法快速成熟起来。Keep flying Bluebird！
