中科院生物物理所刘光慧实验室与北京大学汤富酬实验室及中科院动物所曲静实验室合作，在Cell Research杂志发表了题为“SIRT6 safeguards human mesenchymal stem cells from oxidative stress by coactivating NRF2”的研究论文。该研究首次揭示了SIRT6协同转录因子NRF2，共同激活抗氧化基因的表达，参与人类干细胞稳态维持的新机制，为衰老和衰老相关疾病的研究和干预提供了新的潜在靶点和思路。
图：SIRT6作为NRF2的辅助激活因子调节人间充质干细胞的氧化还原稳态（Pan et al. Cell Res. 2016）。
SIRT6为Sirtuin家族蛋白的成员，是酵母Sir2蛋白在哺乳动物中的同源基因。早在1999年，研究者发现Sir2基因具有延长酿酒酵母寿命的作用，因此又被称为“长寿基因”。在哺乳动物中，SIRT6参与了衰老的调节以及寿命的调控。过量表达SIRT6能够延长雄性小鼠的寿命，而敲除SIRT6则会使小鼠表现出早衰的症状，且寿命缩短至只有约1个月。SIRT6缺失影响了DNA损伤修复和端粒稳定性，致使小鼠出现细胞和机体的稳态失衡及早衰。然而，由于缺乏有效的人类衰老研究体系，SIRT6能否调节及如何调节人类的组织细胞衰老尚不明确。
SIRT6缺失的小鼠表现出的骨质疏松和脊柱弯曲等异常提示了SIRT6在中胚层组织稳态维持中扮演着重要角色。干细胞的衰老或衰竭是机体衰老的重要特征。间充质干细胞存在于骨髓、脂肪、骨骼、肌肉、胰腺以及牙周等组织中，在中胚层组织的再生中发挥重要作用。间充质干细胞随年龄增长而出现的数目减少或功能紊乱被认为是骨质疏松、肌肉萎缩、血管退行、脂肪代谢紊乱等衰老性疾病的重要原因。因此，该研究旨在探索SIRT6在人类间充质干细胞衰老及稳态维持中的作用及机制。
在该项研究中，研究人员利用TALEN介导的基因编辑技术产生了SIRT6纯合性敲除的人间充质干细胞。SIRT6缺失的人间充质干细胞表现出加速衰老的特征，说明SIRT6是该细胞中抑制衰老的重要组分。但与小鼠不同的是，SIRT6在人间充质干细胞中的缺失并没有导致细胞核内遗传物质的损伤和基因组不稳定性。研究团队通过对可能影响细胞活力的小分子化合物库进行筛选，发现SIRT6敲除后的间充质干细胞对于氧化应激诱导的凋亡更为敏感。进一步研究发现SIRT6缺失显着降低人间充质干细胞的抗氧化能力，并引起胞内活性氧和DNA氧化产物的聚集。
