ALS也被称为卢伽雷氏症和夏科氏病，是一种致命的神经系统疾病，导致患者肌肉无力萎缩、残障并最终死亡。只有大约10%的患者能够生存10年，80%的患者会在5年内离世。据估计，美国和欧盟有5万名ALS患者，存在巨大的未满足医疗需求。
该病目前注册登记的唯一药物利鲁唑于1996年获批上市。在过去20年里，有效疗法的开发工作没能取得进展，所有研究都以失败告终。
研究AB10015的设计
这项研究以2期研究发起，在早期转换为3期研究。仍然采用盲法，进行了重新采样但治疗效果的端点和假设依然是相似的。研究遵循经典设计并使用指南推荐的终点。
研究AB10015是一项双盲、安慰剂对照临床试验，分为3个治疗组（随机比1：1：1），在ALS患者中评估马赛替尼+利鲁唑与安慰剂+利鲁唑相比较的有效性和安全性。所测试的马赛替尼为两个剂量，3毫克/公斤/天和4.5毫克/公斤/天。治疗时间为48周。疗效评估基于监管当局验证过的终点。
1. 主要终点：ALSFRS-R（ALS功能评分量表-修订）；
2. 次要终点：FVC（用力肺活量）、CAFS（功能结合评估）；
3. 支持性终点：ALS-AQ40（生活质量）、生存期。
计划招募381位患者，在30%患者完成48周治疗时进行预先计划的徒劳分析，在50%患者完成48周治疗时进行预先计划的中期分析。
中期分析基于3组中的192位患者，相当于每组64位。中期分析的目的是在研究完成之前推断有效性，并且与监管当局讨论基于中期结果的提前申请，或者如果研究效力不足的话调整样本量。协议没有详细说明如果中期分析成功则停止研究。
主要假设是以0.0311的显着性水平检测48周后安慰剂组和马赛替尼组之间ALSFRS-R平均改变的差异，使用波考克α消耗方法（Pocock alpha spending method）。疗效分析以分段方式（stepwise manner）进行。在每个剂量的主要分析中，使用固定序列方法（Fixed sequence method）将总体FWRR控制在0.0311水平。只有主要分析具有显着性的情况下才进行次要分析（FVC、CAFS、ALS-AQ40和OS），因此处于0.05显着性水平。数据集在意向性治疗（ITT）人群中进行分析，使用LOCF方法（末次观察推进法）。
研究AB10015的状态
在欧洲、阿根廷和加拿大（没有美国）的研究中心进行患者招募。
2015年12月完成对392位患者的招募工作，其中2/3来自欧洲，1/3来自其他地区。
接下来的步骤
AB Science公司将与EMA和FDA讨论关于申请上市许可的可能性。
中期分析结果
这项研究目前没有停止是因为以下原因：
1. 获得更加成熟的生存期数据；
2. 获得长期安全性数据；
3. 保护条件性批准的情形。
招募工作已经完成，因此中期分析不会对招聘产生影响。后续数据将在2017年第一季度获得。
为了保护后续阶段的研究，有些数据目前不能披露，比如提供确切的p值（pvalue）、治疗效果或剂量效应等。披露这些数据可能被（监管）当局视为潜在的偏见。
采取了所有的预防措施，以确保后续部分的研究是无偏见的。记录了从事分析和访问中期分析结果的人员和过程。
此外，研究人员或患者无法基于马赛替尼或利鲁唑的不良事件来预测所获得的治疗是马赛替尼+利鲁唑还是安慰剂+利鲁唑。事实上，马赛替尼最常见的不良事件是胃肠紊乱（腹泻、恶心、呕吐）和皮肤及皮下问题（皮疹、瘙痒、红斑）以及罕见的中性粒细胞减少。利鲁唑可能产生相同的问题（腹泻、恶心、呕吐、皮疹、瘙痒、红斑）和罕见的中性粒细胞减少。
在基于预先规定ALSFRS-R为主要终点的中期分析中，这项2/3期研究是成功的。
ALSFRS-R是一种得到验证的评级工具，用于监控ALS患者残障的发展状态，同时考虑到生活质量和生存状况。ITT人群中主要分析的p值<1%则是成功的。基于注册登记指南，单个关键研究中，p值<1%可以被视为有效性的实质证据。研究假设是以0.0311的显着性水平检测48周后两个治疗组之间ALSFRS-R大约3分的差异。ALS研究中安慰剂组ALSFRS-R得分通常每月下降1分，12个月下降12分。因此，目的是检测临床相关恶化方面25%的差异。鉴于p值低于1%，这意味着治疗效果是临床上显着的。
主要分析得到所有敏感性分析的支持。敏感性分析的第一种方法基于中止治疗的原因，这方面是积极的；敏感性分析的第二种方法基于多重填充（multiple imputation），这方面是成功的。
在基于FVC的中期分析中，这项2/3期研究是成功的。FVC是患者以最大速度和力量呼气时测量的肺活量。敏感性分析确认了这方面的显着益处。
在基于CAFS的中期分析中，这项2/3期研究是成功的。CAFS基于生存时间和ALSFRS-R得分对每位患者进行归类，是由FDA验证的终点。
在基于ALS-AQ40的中期分析中，这项2/3期研究是成功的。ALS-AQ40是一份评估生活质量的调查问卷。
中期分析中没有偏见：
1. 基线特征没有偏见；
2. 没有意料之外的安慰剂效应；
3. 没有中心效应或国家效应导致的偏见；
马赛替尼结合利鲁唑的安全性状况是可接受的：
1. 独立的数据和安全监督委员会（DSMB）在研究过程中频繁审查安全性数据，一直建议研究在此基础上继续进行；
2. 两个治疗组（第一剂量）之间，不良事件的频次相似；
3. 两个治疗组（第一剂量）之间，严重不良事件的频次相似；
4. 两个治疗组（第一剂量）之间，不良事件导致的治疗中止频次相似；
5. 报告了一例孤立的自身免疫性肝毒性。马赛替尼会使谷丙转氨酶（ALT）升高，利鲁唑似乎具有潜在细胞溶解肝毒性影响和胆汁郁积影响，可能引起肝功能异常。
6. ALS是一种致命性疾病。
此外，马赛替尼的安全性状况得到了良好的描述。安全数据库包括超过4000位各种临床研究所招募患者的数据，其中超过2500位暴露于马赛替尼。
研究基本原理
1. 神经胶质是ALS中的一个关键疗法靶点。事实上，ALS患者中存在小胶质细胞的增殖和异常的小胶质细胞，功能失调的胶质细胞会促进ALS中的进行性运动神经元死亡；
2. 马赛替尼经由M-CSFR1以小胶质细胞为靶点。马赛替尼对M-CSRR1的半抑制浓度（IC50）是90nM ，而剂量为3毫克/公斤/天或4.5毫克/公斤/天的马赛替尼能够提供高于IC50的浓度；
3. 体内和体外数据表明，马赛替尼能够减少神经胶质增殖和星形胶质细胞迁移，能够强有力地减少SOD1G93A小鼠中的小胶质细胞增生（小胶质细胞积聚）。在SOD1G93A小鼠中，马赛替尼能够减少运动神经元死亡和萎缩；
4. 人类疗法剂量的马赛替尼产生了积极的临床前结果。在SOD1G93A小鼠中，马赛替尼延迟了症状的出现，提高了握力。在两个随机、盲法试验中，步态异常出现后立即给药或者7天后给药，都增加了SOD1G93A小鼠的生存期。
这项马赛替尼2/3期研究表明，小胶质细胞是ALS中的相关靶点。
知识产权
马赛替尼治疗ALS的知识产权保护直到2028年，基于最近申请的3期专利，可能到2036年。
马赛替尼治疗ALS已经获得FDA的孤儿药地位（EMA的申请等待批准）。孤儿药地位将提供美国7年和欧洲10年的专营权。
ALS患者人群
由于快速的致命性，ALS的发病率高但患病率较低。欧盟和美国有大约5万名ALS患者，每年的新诊断病例超过1.6万。
注册登记后的商业化方法
一旦获得注册登记，AB Science公司将在美国和欧洲追求独立的商业化策略。
