2016年5月20日/生物谷BIOON/--一小部分被HIV感染的病人天生就能够在不接受抗逆转录病毒治疗的情形下控制HIV病毒复制，而且不会患上艾滋病。这些罕见的被称作“HIV控制者”的病人抑制HIV复制的能力似乎归因于高度有效的免疫反应。
在一项新的研究中，来自法国国家健康与医学研究院（INSERM）和巴斯德研究所的研究人员以ANRS CO21 CODEX追踪研究中招募的“HIV控制者（HIV controllers）”病人为研究对象，观察到这些病人体内的CD4+ T细胞（一类免疫细胞）能够识别少量的HIV病毒。这种高度灵敏的检测依赖于免疫细胞表面上特异性的T细胞受体（T cell receptors, TCRs）表达，这些受体高亲和力地靶向结合于HIV的衣壳蛋白。这些受体的偏好性表达似乎让免疫系统持续保持一种高度警惕的状态，因而能够让这些病人控制HIV。相关研究结果于2016年4月25日在线发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Public T cell receptors confer high-avidity CD4 responses to HIV controllers”。
“HIV控制者”病人在所有被HIV感染的病人当中所占的比例小于0.5%。这些病人本身就可证实在某些情形下，人免疫系统能够抵抗HIV的有害影响。他们能够维持功能性的CD4+ T细胞群体，而在那些继续发展为艾滋病的病人体内，这些细胞被摧毁或失去活性。参与这项HIV控制者研究的这些病人是在ANRS CO21 CODEX追踪研究中招募的，这其中就包括一些生活在法国的HIV控制者病人。在这项研究中，来自巴斯德研究所的Lisa Chakrabarti团队和来自法国比赛特医院（Bicêtre Hospital）的Olivier Lambotte合作，利用这些HIV控制者病人，在分子水平上分析了这些病人的CD4+ T细胞免疫反应。
为了触发抗病毒免疫反应，HIV控制者病人体内的CD4+ T细胞能够产生大量的细胞因子作为对非常低剂量的HIV抗原作出的反应。这项研究揭示出这些高度灵敏的免疫反应是由于这些病人体内的CD4+ T细胞表面上的特定T细胞受体（TCRs）的表达。作为比较，接受治疗的HIV感染者的CD4+ T细胞表面上很少发现这些TCRs。特别地，研究人员证实在HIV控制者病人体内，靶向Gag293---HIV衣壳中最为高度保守的肽---的TCRs经常具有相同的序列。当Gag293肽出现在免疫细胞的表面上时，这些“公共的（public）”TCRs对这种肽具有较强的亲和力。这种较强的亲和作用确保在HIV控制者病人体内高度灵敏地检测出被HIV感染的细胞。将这些TCRs导入到健康细胞中能够再现典型的与HIV控制者病人体内的CD4+ T细胞相关联的性质：高度灵敏的免疫反应和产生多种细胞因子。
总而言之，这项研究证实高亲和性TCRs的表达与与生俱来的HIV感染控制相关联。基于导入或提升这些TCRs的免疫治疗策略可能有助恢复继续发展为艾滋病的病人体内的有效抗病毒免疫反应。（生物谷 Bioon.com）
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Public T cell receptors confer high-avidity CD4 responses to HIV controllers
doi:10.1172/JCI83792
Daniela Benati,1 Moran Galperin,1 Olivier Lambotte,2,3,4,5 Stéphanie Gras,6,7 Annick Lim,8 Madhura Mukhopadhyay,1 Alexandre Nouël,1 Kristy-Anne Campbell,6 Brigitte Lemercier,8 Mathieu Claireaux,1 Samia Hendou,9 Pierre Lechat,10 Pierre de Truchis,11 Faroudy Boufassa,9 Jamie Rossjohn,6,7,12 Jean-François Delfraissy,2,3,4 Fernando Arenzana-Seisdedos,1,13 and Lisa A. Chakrabarti
The rare patients who are able to spontaneously control HIV replication in the absence of therapy show signs of a particularly efficient cellular immune response. To identify the molecular determinants that underlie this response, we characterized the T cell receptor (TCR) repertoire directed at Gag293, the most immunoprevalent CD4 epitope in the HIV-1 capsid. HIV controllers from the ANRS CODEX cohort showed a highly skewed TCR repertoire that was characterized by a predominance of TRAV24 and TRBV2 variable genes, shared CDR3 motifs, and a high frequency of public clonotypes. The most prevalent public clonotypes generated TCRs with affinities at the higher end of values reported for naturally occurring TCRs. The high-affinity Gag293-specific TCRs were cross-restricted by up to 5 distinct HLA-DR alleles, accounting for the expression of these TCRs in HIV controllers of diverse genetic backgrounds. Transfer of these TCRs to healthy donor CD4+ T cells conferred high antigen sensitivity and polyfunctionality, thus recapitulating key features of the controller CD4 response. Transfer of a high-affinity Gag293-specific TCR also redirected CD8+ T cells to target HIV-1 capsid via nonconventional MHC II restriction. Together, these findings indicate that TCR clonotypes with superior functions are associated with HIV control. Amplification or transfer of such clonotypes may contribute to immunotherapeutic approaches aiming at a functional HIV cure.
