2016年7月20日 讯 ，RIPK1与RIPK3是同源的两类丝氨酸/苏氨酸激酶，它们是介导细胞坏死性凋亡的关键元件。此外，一系列天然免疫受体，例如TNFR1、IFNR以及TLR等等的激活也会引起RIPK1与RIPK3的激活。有研究表明这些刺激能够在体外条件下引起细胞的坏死性凋亡，而caspase 8，细胞凋亡的关键分子，能够抑制这一过程的发生。大量研究证明TNF-a的刺激能够引发细胞坏死性凋亡，其中RIPK3的激活具有关键的作用。RIPK3能够与RIPK1结合形成“坏死性小体”这一结构能够导致下游MLKL的激活，后者是细胞裂解与坏死的关键调节因子。
与RIPK1、RIPK3引发的细胞死亡信号通路不同，目前有一些研究也表明两类激酶能够直接促进炎症信号的激活。在巨噬细胞中，天然免疫受体TLR3与TLR4激活后，如果有Z-vad（caspase激酶抑制剂）的存在，那么RIPK1、RIPK3以及MLKL的活性将得到释放。对于天然免疫信号来说，TLR4受到LPS刺激引起的炎性基因的表达是重要的组成部分。而由于RIPK1、RIPK3引起促炎性效应与致死效应本身难以分离，因此促炎性效应同样值得研究。
针对这一问题，来自美国tufts大学的Alexei Degterev课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《Immunity》杂志上。
首先，作者对小鼠的BMDM进行刺激，在此基础上通过Z-VAD抑制了caspase激酶的活性。通过检测，作者发现这一处理能够有效激活RIPK1与RIPK3的活性。而两类激酶的激活能够引发下游多种炎性基因的表达。此外，作者同样检测到了细胞坏死性凋亡的发生。
由于TLR4的二聚化能够招募胞内的TRIF以及MyD88，从而启动下游的信号。Trif本身能够与RIPK1以及RIPK3结合。为了研究两类激酶引发的炎性基因的表达是否需要依赖Trif的参与，作者分别使用Pam3CSK4（只招募MyD88）以及poly（I:C）（只招募Trif）进行刺激。结果显示：caspase的抑制讷讷够提高LPS以及Poly（I:c）引起的细胞因子的释放，然而Pam3CSK4的刺激却没有上述效应。这一结果表明RIPK1与RIPK3特异性的依赖Trif结合蛋白。
进一步，作者抑制了MLKL的活性，使得RIPK激酶激活后引发的细胞坏死性凋亡通路阻断。结果表明，MLKL活性的抑制并不会阻断促炎性因子的表达。这一结果表明RIPK激酶引发的促炎性反应并不依赖细胞坏死信号通路。之后，作者证明了NF-kB参与了RIPK激酶引发的促炎性因子的表达。
最后，作者通过体内试验证明LPS引起的促炎性反应需要RIPK1以及RIPK3的存在，但并不依赖MLKL蛋白。
