2015年10月27日 讯 /生物谷BIOON/ --天然免疫的识别机制一直是免疫学领域的研究热点。最近，以陈志坚教授为代表的课题组发表了可以识别胞浆中DNA的感受元件-Cyclic-GAMP synthase，该酶能够与胞内的双链DNA特异性结合，进而以ATP与GTP为底物，催化Cyclic GAMP的合成。新生成的cGAMP能够与内质网蛋白STING结合激活IKK与TBK，最终引发I型干扰素的释放。该机制成功解释了在DNA病毒感染过程中宿主对病毒核酸是如何进行识别的，但如果不加以严格控制，Cyclic-GAMP synthase会识别自身的双链DNA从而引发自体免疫反应。
TREX1是一类I型核酸外切酶，临床研究发现：该编码该酶的基因的突变能够导致患者出现严重的自身免疫反应（例如系统性红斑狼疮等）。这些自身免疫疾病都有一个相似性：即患者体内出现严重的ISG（即干扰素相关基因）的表达。同样，TREX缺失突变的小鼠也出现了相似的表型。因此，研究者们猜想可能TREX1的缺失突变会激活I型干扰素的信号。对此，陈志坚研究组研究了该缺失突变引发的自体免疫疾病与cGAMP信号通路之间的关系，研究结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。
首先，作者对TREX-/-小鼠体内的cGAS进行了再次敲除。检测结果显示：cGAS的缺失能够完全恢复TREX-/-小鼠的自体免疫致死表型。而且体内的cGAMP与ISG的表达水平也明显下降。进一步，作者比较了双突变小鼠与TERX-/-小鼠的炎症反应特征。H&E染色结果显示，cGAS的缺失能够大幅减少淋巴细胞向骨骼肌以及心脏浸润的趋势。该结果表明cGAS介导了TREX-/-小鼠多器官炎症反应。
后续的生理指标检测结果显示：cGAS的缺失大幅降低了小鼠体内针对自身DNA的抗体的滴度以及效应T细胞的数量。
之后，作者利用另外一个自身免疫的小鼠模型DnaseI-/-小鼠进行同样的研究，结果显示cGAS同样介导了Dnase-/-小鼠自体免疫的发生，包括cGAMP的产生以及ISG的表达。
综上，作者利用一系列生理检测手段证明了cGAS不仅是针对外源感染的识别元件，同样也是引发自体免疫疾病的关键分子。这为将来设计特异性的药物靶点提供了依据。
