肺动脉高压（PAH）是一种以肺动脉压力增高，伴或不伴小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，往往引起右心功能衰竭甚至死亡。PAH可以是一种独立的疾病，也可是并发症，还可以是综合征。其血流动力学诊断标准为：海平面静息状态下，右导管检测肺动脉平均压力≥25mmHg。肺动脉高压患者因长期缺氧导致嘴唇紫绀而被称为“蓝嘴唇”。
流行病学特征
PAH已成为严重威胁人类身心健康的公共卫生保健问题。PAH发病率低，人们对其认识有限，目前缺乏基于人群的流行病学资料。在欧美等发达国家将PAH视为一种罕见病。为全面认识PAH，目前国外多国已开始进行PAH登记注册研究。美国是首个进行PAH注册登记研究的国家，我国PAH登记注册研究尚处于起起步阶段。根据近年公布的注册登记结果，估计PAH患病率约为15/100万～50/100万。因人种、生活和文化背景、经济水平和医疗体系的不同，PAH的流行病学特点差异显着。雷诺根据多国对PAH注册登记研究结果对各国PAH的流行病学特点进行汇总，详见表1。
表1 各国PAH流行病学特点
我国PAH注册登记研究表明，中国未经靶向治疗的PAH患者1年生存率仅68.0%，但接受充分靶向治疗后1年生存率可升至85.4%。
PAH用药发展迅速，现已诞生多种靶向药物
近年来，随着对PAH发病机理的深入研究，多种选择性肺血管扩张剂陆续研发成功并用于治疗PAH，这些药物包括钙通道阻滞剂（CCBs）、前列环素及其结构类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂、鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂和环前列腺素受体激动剂。依前列醇钠问世之前，PAH处于无药可救的尴尬局面，临床中唯一可用的药物是CCBs，而CCBs仅对少数急性肺血管扩张试验呈阳性应答的患者有效，且使用过程中需密切监测其有效性和安全性，定期评估肺血管扩张试验以保证其长期有效性，使用及其不便。临床中用于治疗PAH的BBCs有硝苯地平、氨氯地平和地尔硫卓。
严格地说，于1995年在美国获准上市的依前列醇钠才是真正拉开PAH靶向治疗的帷幕。前列环素及其结构类似物有依前列醇钠、曲前列尼尔、伊洛前列素和贝前列素钠（该药尚未在欧美等国家上市，仅在日本、韩国和中国等亚洲国家或地区上市）；内皮素受体拮抗剂有波生坦、安立生坦和马西替坦；PDE-5抑制剂有西地那非和他达那非；sGC激动剂有利奥西呱；以及刚获美国FDA批准的环前列腺素受体激动剂Selexipag（详见表2）。
表2 美国FDA批准的PAH靶向治疗药物
数据来源：美国FDA官网
前列环素通过环磷酸腺苷发挥其扩血管作用，不仅能舒张肺血管平滑肌，而且还能抑制平滑肌的生长及抗血小板聚集。PAH患者前列环素降低是重要的发病机制，由此而发展起来的前列环素及其结构类似物是治疗PAH的代表。在上述用于治疗PAH的4个前列环素及其结构类似物中，除贝前列素钠为一口服制剂外，其余三种药物主要为注射剂或吸入溶液，长期给药及不方便。然而，有临床研究证实，贝前列素钠只在治疗早期才表现出对PAH有较好的效果，这可能也是导致贝前列素钠用于治疗PAH的审批在亚洲以外国家受限的主要原因。值得一提的是，2013年12月20日美国FDA批准了美国联合治疗公司的曲前列尼尔缓释片，曲前列尼尔缓释片的问世是前列环素类药物由注射用发展至口服用的一大进步。
依前列醇钠是首个获美国FDA批准用于治疗PAH的药物，尽管其治疗效果已获得医学界的认可，但依前列醇钠并不是一个理想的PAH药物，主要由于其本身不稳定，半衰期短，需静脉导管持续泵入，局部疼痛，感染等并发症多，因此其临床使用受限。2014年依前列醇钠的全球销售额为2.25亿美元，同比增加12%。
然而，于2001年获美国FDA批准上市的波生坦是首个用于治疗PAH的口服内皮素受体拮抗剂。内皮素受体拮抗剂的问世催生了该类药物的发展。随后，美国FDA于2007年批准了同类药物安立生坦。总的说来，内皮素受体拮抗剂因具有给药方便，且可降低临床中出现感染等并发症风险的优点颇受临床青睐，现已成为治疗PAH的重点品种。其中，安立生坦2014年的全球销售额达8.61亿美元，同比增加15%。波生坦的专利已于2015年11月20日到期，因其面临专利悬崖而导致其全球销售额下滑。如2015年第3季度其销售额仅2.89亿瑞士法郎，同比降低17%。然而，早在2013年其全球销售额就已达15.7亿美元。可见，内皮素受体拮抗剂市场非同一般。
